DESTINY-Lung02 II期试验显示5.4mg/kg 与 6.4mg/kg 剂量的Enhertu (T-DXd，阿斯利康和第一三共合作药品) 对 HER2 突变疾病的治疗具有临床意义的疗效和良好的安全性 DESTINY-Lung01 II期试验的更新结果证明，不同患者亚组间持续存在持久的活性 重磅发布 DESTINY-Lung02 II 期试验中期分析详细的阳性结果显示，T-DXd在经治的 HER2 突变（HER2m）不可切除和/或转移性非鳞非小细胞（NSCLC）患者中已证实具有临床意义的肿瘤缓解。该结果已于 2022 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上作为最新报告发布。 T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发和商业化的一款专门设计针对HER2的抗体偶联药物 (ADC)。 DESTINY-Lung02 预设的中期分析中，接受 T-DXd 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg 剂量的患者证明了T-DXd具有临床意义的活性。两种剂量的安全性也与 T-DXd 的整体安全性一致，5.4mg/kg 剂量在该患者群体中表现出良好的安全性。在 5.4mg/kg 和 6.4mg/kg 组中，确认的客观缓解率 (ORR) 分别为 53.8%（95% 置信区间 [CI] 39.5-67.8）和 42.9%（95% CI 24.5-62.8），由盲法独立中央审查 (BICR) 评估。每组中均观察到一个完全缓解 (CR) (5.4mg/kg: 1.9%, 6.4mg/kg: 3.6%)， 5.4mg/kg 组中观察到 27个 (51.9%) 部分缓解 (PR)， 6.4mg/kg 组中观察到 11个 (39.3%) 部分缓解 (PR) 。 日本柏市国立癌症中心医院东区的医学肿瘤学家和研究员 Koichi Goto 博士说: DESTINY-Lung02的结果加强了 HER2 作为转移性非小细胞肺癌患者的可靶向治疗的突变，并进一步证明 T-DXd为这些过去治疗选择有限的患者提供了具有临床意义的肿瘤缓解。该试验中观察到的缓解以及疾病控制支持 T-DXd 作为此类非小细胞肺癌的一种潜在治疗选择。 阿斯利康首席医学官兼肿瘤领域首席开发官Cristian Massacesi表示: 在DESTINY-Lung02试验中所见到的T-DXd 5.4mg/kg剂量具有临床意义的活性以及良好的安全性，有助于确定T-DXd在经治 HER2 突变非小细胞肺癌中的最佳剂量为5.4mg/kg。随着我们继续探索这种重要药物在多种 HER2 靶向肿瘤中的潜力，这些数据再次证实了对诊断为肺癌的患者进行 HER2 检测的必要性。 第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士表示: DESTINY-Lung02的结果与既往T-DXd 在非小细胞肺癌中观察到的数据以及在该中期分析中展示的疗效一致，这支持了最近美国 FDA 加速批准 T-DXd 用于 HER2突变非小细胞肺癌患者，增强了将这种药物作为这些患者的治疗选择的潜力。这些数据未来将有助于为全球监管部门提交申请提供信息，旨在继续为尽可能多的患者提供这种创新药物。 疗效结果总结: DESTINY-Lung02
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疗效指标 |
T-DXd (5.4mg/kg) n=52 |
T-DXd (5.4mg/kg) n=52 额外90天的随访 |
T-DXd (6.4mg/kg) n=28 |
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(95% CI)ii,iii |
53.8% (39.5-67.8) |
57.7% (43.2-71.3) |
42.9% (24.5-62.8) |
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完全缓解率 (%) |
1.9% |
1.9% |
3.6% |
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部分缓解率 (%) |
51.9% |
55.8% |
39.3% |
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病情稳定(%) |
36.5% |
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50.0% |
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疾病进展 (%) |
3.8% |
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3.6% |
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不可评估 (%)iv |
5.8% |
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3.6% |
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疾病控制率（DCR） (95% CI) ii,v |
90.4% (79.0-96.8) |
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92.9% (76.5-99.1) |
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中位缓解持续时间（DoR） (月) (95% CI)ii |
NE (4.2-NE) |
8.7 (7.1-NE) |
5.9 (2.8-NE) |
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中位初始应答时间（TTIR） (月) (95% CI) |
1.4 (1.2-5.8) |
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1.4 (1.2-3.0) |
CI,置信区间; DCR, 疾病控制率; DoR, 缓解持续时间; NE, 无法评估; ORR, 客观缓解率; TTIR, 初始应答时间
此数据来自数据截止前4.5个月随机分组的患者数据
i 由于在2022年3月24日截止时尚未达到5.4mg/kg剂量组的中位DoR，因此进行了额外90天的随访疗效分析；90天随访的数据截止日期是2022年6月22日
ii 经盲法独立中央审查评估
iii ORR为完全缓解+部分缓解
iv 三名使用5.4mg/kg的患者无法评估（一名患者由于COVID无法继续接受治疗；两名患者在首次肿瘤评估前停药）；一名使用6.4mg/kg的患者无法评估（在首次肿瘤评估前因不良事件而停药）
v DCR为完全缓解+部分缓解+疾病稳定
在预设的中期分析中，5.4mg/kg 组未达到中位缓解持续时间 (DoR)，6.4mg/kg 组的中位 DoR 为 5.9 个月 (95% CI 2.8-NE) 。由于 5.4mg/kg 组未达到中位 DoR，因此进行了额外的 90 天随访疗效分析，其中 T-DXd 显示确认的 ORR 为 57.7%（95% CI 43.2-71.3），中位 DoR 为 8.7个月（95% CI 7.1-NE），1.9% 的患者完全缓解（CR），55.8% 的患者部分缓解（PR）。
DESTINY-Lung02 试验中，在接受 T-DXd 5.4mg/kg 治疗的患者中观察到良好的安全性，且两种剂量均未发现新的安全性信号。T-DXd 6.4mg/kg 组与 5.4mg/kg 组相比，3 级治疗不良事件 (TEAE) 更高，3级或以上治疗相关TEAE的发生率在所有接受T-DXd治疗的5.4mg/kg组和6.4mg/kg组中分别为31.7%和58.0%。在超过 10% 的患者中发生的最常见的 ≥3 级TEAE 是中性粒细胞减少症（11.9%（5.4mg/kg）、34.0%（6.4mg/kg））、贫血（8.9%（5.4mg/kg）、14.0 % (6.4mg/kg)) 和白细胞减少 (2.0% (5.4mg/kg), 14.0% (6.4mg/kg))。根据独立裁决委员会确定，有13 例治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎病例（5.4mg/kg 组为 5.9%，6.4mg/kg 组为 14.0%）。大多数（5.4mg/kg：5.0%，6.4mg/kg：14.0%）为低级别（1 级或 2 级），报告了 1 个 3 级事件（5.4mg/kg：1.0%）。未发生 4 级或 5 级 ILD 或肺炎事件。
DESTINY-Lung01试验最新结果
DESTINY-Lung01 II 期试验的更新结果评估了 T-DXd 在 HER2m（队列 2）或 HER2 过表达（队列 1 和队列 1a）NSCLC 中的疗效，并在 ESMO 上公布，其结果显示T-DXd在更长的随访中继续证实其一致的疗效、安全性和生存。
中位随访 16.7 个月后，经治 HER2m NSCLC 患者（队列 2）的结果显示，T-DXd 在总人群中的中位 DoR 增加至 10.6 个月（95% CI 5.6-18.3），中位总生存期(OS) 增加至 18.6 个月 (95% CI 13.8-25.8)。对基线伴或不伴无症状脑转移患者的亚组分析表明， T-DXd 治疗的中位 PFS 分别为 7.1 个月（95% CI 5.5-9.8）和 9.7 个月（95% CI 4.5-16.9），中位 OS 分别为 14.0 个月（95% CI：9.8-19.5）和 27.0 个月（95% CI：15.3-NE）。对既往接受过≤两种治疗或超过两种治疗患者的亚组分析显示，中位 PFS 分别为 8.3 个月（95% CI：5.8-15.2）和 6.8 个月（95% CI：4.4-9.8），中位 OS 分别为 22.1 个月（95% CI：14.0-31.3）和 13.8 个月（95% CI：7.1-18.6）。
此外，队列 1（T-DXd 6.4mg/kg）和队列 1a（T-DXd 5.4mg/kg）的更新结果评估了经治HER2 过表达 转移性NSCLC 患者的疗效，强调了令人鼓舞的抗肿瘤活性。队列 1 中，在接受 T-DXd 6.4mg/kg治疗的患者中，确认的 ORR 为 26.5% (95% CI 15.0-41.1)，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.7 个月 (95% CI 2.8-7.2)，中位 OS 为 12.4 个月（95% CI 7.8-17.2）。队列 1a 中，在接受 T-DXd 5.4mg/kg 的患者中，确认的 ORR 为 34.1%（95% CI 20.1-50.6），中位 PFS 为 6.7 个月（95% CI 4.2-8.4），中位 OS 为11.2 个月（95% CI 8.4-NE）。
DESTINY-Lung01 试验中，T-DXd的总体安全谱与既往数据一致，更长的随访中没有发现新的安全信号。在 HER2m 的NSCLC 患者队列中，根据独立裁决委员会确定，观察到另外一例治疗相关的 ILD 或肺炎。HER2m 队列中，27.5%接受 T-DXd 6.4mg/kg 治疗的患者中发现 ILD，其中大多数确定为低级别，报告了两起 5 级事件。在 HER2 过表达的 NSCLC 患者队列中， 6.4mg/kg 剂量队列观察到另外两例治疗相关的 ILD 或肺炎病例， 5.4mg/kg 剂量队列观察到两例，由独立裁决确定委员会确定。在 HER2 过表达队列 T-DXd 6.4mg/kg 和 5.4mg/kg 剂量治疗的患者中，分别有20.4%和4.9%的患者观察到ILD，其中大多数确定为低级别，报告了四起 5 级事件（三个为6.4mg/kg 剂量组和一个为 5.4mg/kg 剂量组）。DESTINY-Lung01 II 期试验的数据此前发表在《新英格兰医学杂志》1。
关于HER2m及HER2过表达的NSCLC
肺癌是全球第二大常见肿瘤，2020年超过两百万患者确诊为这一疾病2。对于转移性NSCLC患者而言，疾病预后尤其差，只有约8%的患者在确诊后可以生存五年以上3。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。某些HER2基因改变（称为HER2突变）已在非鳞NSCLC患者中，确定为独特的的分子靶点，在此类肺癌中约占2-4% 4,5。
虽然 HER2 基因突变可以发生在一系列患者中，但更常见于年轻、女性和从未吸烟的 NSCLC 患者6。HER2 基因突变与癌细胞生长和不良预后独立相关，且脑转移的发生率增加7。
尽管抗 HER2 治疗在乳腺癌和胃癌中的地位已经确立，但在美国加速批准 T-DXd 用于不可切除或转移性 HER2m NSCLC 之前，还没有获批用于 NSCLC 的 HER2 靶向疗法7,8。NGS已用于鉴定 HER2 (ERBB2) 突变9。
HER2 过表达与被称为 HER2 扩增的特定 HER2 基因改变有关，并且通常与侵袭性疾病和较差的预后有关10。据报道，约 10-15% 的非小细胞肺癌患者为HER2过表达，腺癌（一种生长在器官内部腺体中的癌症亚型）的发生率高达30%。
关于DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02 是一项全球性、随机、II 期试验，旨在评估T-DXd治疗 HER2m 转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性，这些患者在接受至少一种抗癌治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展。患者按 2:1 随机接受 T-DXd 5.4mg/kg (n=102) 或 T-DXd 6.4mg/kg (n=50)。试验的主要终点是经 BICR 评估的 确认的ORR。次要终点包括确认的疾病控制率 (DCR)、研究者和 BICR 评估的 DoR 和 PFS、研究者评估的 OS 和安全性。DESTINY-Lung02试验在包括亚洲、欧洲和北美在内的多地招募了 152 名患者。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-Lung01
DESTINY-Lung01是一项全球性、II期、开放标签、双队列的试验，旨在探索T-DXd(5.4mg/kg或6.4 mg/kg)在HER2突变（队列2，n=91）或HER2过表达 (定义为IHC3+或IHC2+) [队列1和队列1a，n=90] 不可切除和/或转移性非鳞NSCLC患者中的安全性和有效性，患者既往接受一种或多种全身治疗后发生进展。主要终点为经独立评审中心评估的ORR。关键次要终点包括DoR、DCR、PFS、OS及安全性。DESTINY-Lung01试验在亚洲、欧州和北美等多地招募了181名患者。更多关于试验的信息，请访问 ClinicalTrials.com。
关于T-DXd
T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在30多个国家被批准用于既往在转移阶段接受过(或一种或多种)抗HER2治疗方案,或在新辅助治疗期间或辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案后的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Breast04试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在美国被批准用于治疗不可切除或转移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性）乳腺癌的成人患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。
基于DESTINY-Lung02试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在美国被批准用于治疗不可切除或转移性NSCLC的成人患者，患者需经过FDA批准的检测确认携带活化HER2（ERBB2）突变，且既往接受过全身治疗。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。
